в шприцах-тюбиках по 0,3 мл (в комплекте с иглами для инъекций); в упаковке контурной ячейковой 3 комплекта; в пачке картонной 2 упаковки.

в шприцах-тюбиках по 0,6 мл (в комплекте с иглами для инъекций); в упаковке контурной ячейковой 3 комплекта; в пачке картонной 2 упаковки (по 10000 и 20000 МЕ); 1 или 4 упаковки (по 30000 МЕ).

в пачке картонной 1 двухсекционный картридж (для шприц-ручки «Реко-Пен»).

Раствор для внутривенного и подкожного введения — бесцветная, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.

Лиофилизат — гомогенный порошок или пористая масса белого или почти белого цвета.

Растворитель — бесцветная, прозрачная жидкость.

Восстановленный раствор — бесцветная, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.

Эпоэтин бета — гликопротеид, состоящий из 165 аминокислот, который, являясь митогенным фактором и гормоном дифференцировки, способствует образованию эритроцитов из частично детерминированных клеток-предшественников эритропоэза. Рекомбинантный эпоэтин бета, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводному составу идентичен эритропоэтину человека.

Эпоэтин бета после внутривенного и подкожного введения увеличивает число эритроцитов, ретикулоцитов и уровень гемоглобина, а также скорость включения железа (⁵⁹Fe) в клетки, специфически стимулирует эритропоэз, не влияя на лейкопоэз. Цитотоксического действия эпоэтина бета на костный мозг или на клетки кожи человека не выявлено.

Всасывание. При п/к введении препарата больным с уремией длительное всасывание обеспечивает плато концентрации препарата в сыворотке, время достижения C_max — 12–28 ч.

Биодоступность эпоэтина бета при п/к введении — 23–42% по сравнению с в/в введением.

Распределение. Объем распределения равен объему циркулирующей плазмы или в 2 раза превышает его.

Выведение. У больных с уремией и у здоровых добровольцев T_1/2 при внутривенном введении составляет 4–12 ч. T_1/2 терминальной фазы при п/к введении больше, чем после в/в введения, и составляет, в среднем, 13–28 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов. Фармакокинетика эпоэтина бета у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

симптоматическая анемия при хроническом заболевании почек у больных, находящихся на диализе;

симптоматическая анемия почечного генеза у больных, еще не получающих диализ;

лечение симптоматической анемии у взрослых больных с сóлидными и гематологическими немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию;

увеличение объема донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии. Следует принимать во внимание зарегистрированный риск возникновения тромбоэмболических явлений. Использование по этому показанию возможно только у пациентов с умеренной анемией (уровень гемоглобина — 100–130 г/л (6,21–8,07 ммоль/л), без дефицита железа), если получить достаточное количество консервированной крови невозможно, а плановое крупное элективное оперативное вмешательство может потребовать большого объема крови (≥4 единиц — для женщин или ≥5 единиц — для мужчин);

профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела 750–1500 г до 34-й недели беременности.

повышенная чувствительность к эпоэтину бета или любому из компонентов препарата (при применении Рекормона^® для шприц-ручки «Реко-Пен» — также повышенная чувствительность к бензойной кислоте — метаболиту бензилового спирта);

неконтролируемая артериальная гипертензия;

инфаркт миокарда или инсульт в течение предшествующего месяца, нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза глубоких вен (при венозной тромбоэмболии в анамнезе) — при назначении для увеличения объема донорской крови для аутогемотрансфузии;

возраст до 3 лет — для картриджей с лиофилизатом для приготовления раствора для п/к введения.

С осторожностью:

рефрактерная анемия при наличии бласттрансформированных клеток, тромбоцитоз, эпилепсия и хроническая печеночная недостаточность;

масса тела <50 кг для увеличения объема донорской крови для последующей аутотрансфузии.

Эпоэтин бета не оказывает тератогенного действия на животных. Информация о безопасности применения Рекормона^® во время беременности, в период родов и период кормления грудью получена при пострегистрационном использовании препарата. При беременности или в период родов Рекормон^® следует назначать с осторожностью, поскольку достаточного опыта применения при беременности и в период родов нет. Эндогенный эритропоэтин секретируется в грудное молоко и полностью всасывается в ЖКТ новорожденного. Выбор между продолжением кормления грудью или продолжением терапии Рекормоном^® делают с учетом пользы терапии для матери и пользы грудного вскармливания для ребенка.

Сердечно-сосудистая система: часто — возникновение или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии (>1, <10%), особенно в случае быстрого повышения гематокрита; гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли и спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения — нарушения речи, походки, вплоть до тонико-клонических судорог), тромбоэмболические осложнения у онкологических больных (>0,1, <1%) и у пациентов, готовящихся к аутотрансфузии (четкой причинной связи с препаратом не установлено).

Нервная система: головные боли (>1, но <10%), в т.ч. внезапно возникающие мигренеподобные головные боли.

Система кроветворения: дозозависимое увеличение числа тромбоцитов (не выходящее за пределы нормы и исчезающее при продолжении терапии), особенно после внутривенного введения препарата. Редко — тромбоцитоз (<0,01%). Тромбоз шунтов (>0,01%, <0,1%) (возможно при неадекватной гепаринизации), особенно у больных с тенденцией к снижению АД или с осложнениями артериовенозной фистулы (например стеноз, аневризма и др.).

Лабораторные показатели: снижение концентрации ферритина в сыворотке одновременно с повышением гемоглобина, снижение сывороточных показателей обмена железа. У больных с уремией — преходящая гиперкалиемия (четкой причинной связи с приемом препарата не установлено), гиперфосфатемия.

У недоношенных новорожденных: снижение концентрации ферритина в сыворотке (>10%), небольшое увеличение числа тромбоцитов, особенно вплоть до 12–14-го дня жизни.

Прочие: редко (от ≥1/10000 до ≤1/1000) — кожные аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница; реакции в месте инъекции. Очень редко(≤1/10000) — анафилактоидные реакции; гриппоподобные симптомы (особенно в начале терапии) обычно выражены слабо или умеренно и исчезают через несколько часов или нескольких дней: лихорадка, озноб, головные боли, боли в конечностях или костях, недомогание.

Постмаркетинговое наблюдение: на фоне терапии Рекормоном^® зарегистрированы отдельные случаи (0,107 случаев на 10000 пациенто-лет при использовании Рекормона^® для лечения анемии почечного генеза в/в и п/к и 0,158 случаев на 10000 пациенто-лет при п/к введении Рекормона^® для лечения анемии почечного генеза) парциальной красноклеточной аплазии, вызванной образованием нейтрализующих антиэритропоэтин-антител (см. «Особые указания»).

Полученные до настоящего времени данные не выявили каких-либо взаимодействий Рекормона^® с другими препаратами. Во избежание несовместимости или снижения активности препарата нельзя использовать другой растворитель и смешивать препарат с другими ЛС или инъекционными растворами.

Лечение анемии у больных с хроническим заболеванием почек

П/к или в/в (в течение 2 мин). Больным, находящимся на гемодиализе, — через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. Больным, не получающим гемодиализ, предпочтительно вводить препарат п/к, во избежание пункции периферических вен. Цель лечения — показатель гемоглобина (Hb) 100–120 г/л. Гемоглобин не должен превышать 120 г/л. При повышении Hb более чем на 20 г/л (1,3 ммоль/л) за 4 нед дозу препарата следует уменьшить. У больных с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями недельное возрастание Hb и его целевые показатели следует определять индивидуально, в зависимости от клинической картины. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентом с целью подбора минимальной дозы, достаточной для обеспечения максимального эффекта препарата. Лечение Рекормоном^® проводится в 2 этапа.

Стадия коррекции

П/к, начальная доза — 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении Hb (менее 2,5 г/л в неделю) дозу можно увеличивать каждые 4 нед на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. Суммарную недельную дозу препарата можно также делить на ежедневные введения.

В/в, начальная доза — 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении Hb через месяц дозу можно увеличить до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости, в дальнейшем дозу следует увеличивать на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю, с месячным интервалом.

Независимо от способа введения, максимальная доза не должна превышать 720 МЕ/кг в неделю.

Поддерживающая терапия

Для поддержания целевого показателя Hb (100–120 г/л) дозу вначале следует уменьшить в 2 раза от предыдущей. Впоследствии поддерживающую дозу подбирают индивидуально, с интервалом в 2 или 4 нед. При п/к введении недельную дозу можно вводить за 1 прием или делить на 3 или 7 введений в неделю. При стабилизации состояния на фоне однократного введения в неделю можно перейти на однократное введение с двухнедельным интервалом, в этом случае может понадобиться увеличение дозы.

Лечение Рекормоном^®, как правило, проводится длительно. При необходимости его можно прервать в любое время.

Лечение симптоматической анемии у больных с сóлидными и гематологическими немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию

Препарат вводят п/к, в начальной дозе 30000 ME в неделю (450 МЕ/кг в неделю), однократно или недельная доза может быть разделена на 3 или 7 введений.

Терапия Рекормоном^® показана Hb ≤110 г/л (6,83 ммоль/л). Показатель Hb не должен превышать 130 г/л (8,07 ммоль/л).

При повышении Hb на 10 г/л (0,62 ммоль/л) через 4 нед терапию следует продолжать в той же дозе.

При повышении Hb менее чем на 10 г/л (0,62 ммоль/л) через 4 нед дозу следует удвоить.

При отсутствии повышения Hb на 10 г/л (0,62 ммоль/л) через 8 нед лечение следует прервать, т.к. ответ на терапию Рекормоном^® маловероятен.

Лечение следует продолжать в течение 4 нед после окончания химиотерапии.

Максимальная доза не должна превышать 60000 ME в неделю.

При достижении целевого показателя Hb для конкретного пациента дозу препарата следует уменьшить на 25–50%.

Для предотвращения повышения Hb более 130 г/л может потребоваться дальнейшее уменьшение дозы.

При возрастании Hb более чем на 20 г/л (1,3 ммоль/л) в месяц, следует снизить дозу Рекормона^® на 25–50%.

Подготовка больных к взятию донорской крови для последующей аутогемотрансфузии

В/в (в течение 2 мин) или п/к, 2 раза в неделю на протяжении 4 нед. В тех случаях, когда показатель гематокрита у больного (≥33%) позволяет осуществить забор крови, Рекормон^® следует ввести в конце процедуры.

На протяжении всего курса лечения гематокрит не должен превышать 48%.

Дозу препарата определяют врач-трансфузиолог и хирург индивидуально, в зависимости от того, какой объем крови будет взят у больного и от его эритроцитарного резерва:

1. Объем крови, который будет взят у больного, зависит от предполагаемой кровопотери, имеющихся в наличии методик консервации крови и общего состояния пациента; он должен быть достаточным для того, чтобы избежать переливания крови от другого донора.

2. Объем крови, который будет взят у больного, выражается в единицах (одна единица эквивалентна 180 мл эритроцитов).

3. Возможность донорства зависит, главным образом, от объема крови у данного пациента и исходного гематокрита. Оба показателя определяют эндогенный эритроцитарный резерв, который рассчитывается по следующей формуле:

Эндогенный эритроцитарный резерв = объем крови (мл) × (гематокрит− 33) : 100

Женщины: объем крови (мл) = 41 (мл/кг) × масса тела (кг) + 1200 (мл)

Мужчины: объем крови (мл) = 44 (мл/кг) × масса тела (кг) + 1600 (мл) (при массе тела ≥45 кг).

Показание к применению Рекормона^® и его разовая доза определяются по номограммам, исходя из требуемого объема донорской крови и эндогенного эритроцитарного резерва. Максимальная доза не должна превышать 1600 МЕ/кг в неделю — при в/в введении и 1200 МЕ/кг в неделю — при п/к введении.

Профилактика анемии у недоношенных новорожденных (только шприцы-тюбики с препаратом Рекормон^®)

П/к, 250 МЕ/кг 3 раза в неделю, как можно раньше, предпочтительно с 3-го дня жизни, в течение 6 нед.

Дозирование у особых групп пациентов

Дети и подростки. У детей и подростков доза препарата зависит от возраста: как правило, чем меньше возраст, тем более высокие дозы Рекормона^® требуются. Но поскольку индивидуальный ответ на препарат предсказать невозможно, целесообразно начинать со стандартного режима дозирования (см. «Лечение анемии у больных с хроническим заболеванием почек» и «Профилактика анемии у недоношенных новорожденных»).

При лечении анемии, ассоциированной с хроническим заболеванием почек, Рекормон^® не следует назначать детям до 2 лет.

Пожилой возраст. В клинических исследованиях необходимость в изменении дозы не определена.

Способ применения

Шприц-тюбик с препаратом Рекормон^® готов к употреблению. Содержащийся в нем раствор стерилен и не содержит консервантов. Применять следует только светлый прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, не содержащий видимых включений. Если после инъекции в шприц-тюбике осталось некоторое количество препарата, повторное введение его недопустимо.

Инструкция по применению шприц-тюбика

Перед инъекцией необходимо вымыть руки

1. Вынуть один шприц-тюбик из упаковки и убедиться в том, что раствор прозрачен, бесцветен и не содержит видимых включений. Снять колпачок со шприца.

2. Вынуть из упаковки одну иглу, надеть ее на шприц и снять с иглы защитный колпачок.

3. Удалить воздух из шприца и иглы, держа шприц вертикально, осторожно продвигая поршень вверх. Нажимать на поршень до тех пор, пока в шприце не останется необходимая доза Рекормона^®.

4. Протереть кожу в месте инъекции смоченной спиртом ватой. Большим и указательным пальцем взять кожу в складку. Держа корпус шприца ближе к игле, ввести иглу под кожу. Ввести раствор Рекормона^®. Быстро вынуть иглу и прижать место укола стерильной сухой ватой.

Картридж с Рекормоном^® для шприц-ручки «Реко-Пен» представляет собой двухсекционный картридж, содержащий лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения и растворитель с консервантами. Готовый раствор получается путем введения картриджа в шприц-ручку «Реко-Пен» в соответствии с инструкцией на «Реко-Пен». Картриджи с Рекормоном^® следует использовать только в шприц-ручке «Реко-Пен». Рекомендуется использовать иглы для шприц-ручки «Реко-Пен» (например иглы «Пенфайн»). Приготовленный в картридже раствор хранится 1 мес при температуре 2–8 °C. После установки картриджа шприц-ручку «Реко-Пен» вынимают из холодильника только на момент проведения инъекции.

Терапевтический индекс Рекормона^® очень широкий, однако следует принимать во внимание индивидуальный ответ на терапию в начале лечения.

Симптомы: возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т.е. чрезмерный эритропоэз с жизнеугрожающими сердечно-сосудистыми осложнениями.

Лечение: при высоком показателе Hb необходимо временно прервать терапию Рекормоном^® (см. «Способ применения и дозы»). При необходимости может быть проведена флеботомия.

Неадекватное применение препарата здоровыми людьми (например в качестве допинга) может вызывать резкое увеличение показателя Hb, сопровождающееся угрожающими жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Поскольку в отдельных случаях отмечались анафилактоидные реакции, первая доза препарата должна вводиться под контролем врача.

Следует регулярно контролировать показатели тромбоцитов, гематокрита и Hb на фоне терапии Рекормоном^®.

Следует с осторожностью применять Рекормон^® при рефрактерной анемии при наличии бласттрансформированных клеток, эпилепсии, тромбоцитозе и хронической печеночной недостаточности. До начала лечения Рекормоном^® необходимо исключить дефицит витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, т. к. они снижают эффективность терапии.

Следует исключить дефицит железа до начала лечения Рекормоном^®, а также в течение всего периода терапии. При необходимости может быть назначена дополнительная терапия препаратами железа в соответствии с клиническими рекомендациями.

При лечении больных с тяжелыми формами фенилкетонурии следует принимать во внимание наличие фенилаланина в качестве вспомогательного вещества: в каждом шприц-тюбике — до 0,3 мг (в дозировках 1000 и 2000 ME) или до 0,6 мг (в дозировках 10000, 20000, 30000 ME), в каждом картридже — до 0,5 мг.

Отсутствие эффекта: наиболее частыми причинами неполного ответа на лечение средствами, стимулирующими эритропоэз, являются дефицит железа и воспаление (как результат уремии или прогрессирующего метастатического рака). Следующие состояния снижают эффективность лечения средствами, стимулирующими эритропоэз: хроническая кровопотеря, фиброз костного мозга, резкое увеличение концентрации алюминия, обусловленное гемодиализом, дефицит фолиевой кислоты или витамина В₁₂, гемолиз. Если все перечисленные состояния исключены и у больного наблюдается внезапное снижение Hb, ретикулоцитопения и обнаруживаются антитела к эритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключения парциальной красноклеточной аплазии (ПККА). При развитии ПККА терапию Рекормоном^® необходимо прекратить и пациентов не следует переводить на терапию другими стимуляторами эритропоэза. ПККА, вызванная нейтрализующими антиэритропоэтин-антителами, может быть ассоциирована с терапией стимуляторами эритропоэза, в т.ч. и с терапией Рекормоном^® (0,107 случаев на 10000 пациенто-лет — при использовании Рекормона^® для лечения анемии почечного генеза в/в и п/к; 0,158 случаев на 10000 пациенто-лет — при п/к введении Рекормона^® для лечения анемии почечного генеза). Не рекомендуется переводить пациентов на терапию Рекормоном^® при подозрении на наличие или при подтвержденном наличии нейтрализующих эритропоэтин антител.

Эффект па опухолевый рост: эпоэтины являются факторами роста, которые в основном стимулируют образование эритроцитов, Эритропоэтиновые рецепторы могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток. Нельзя исключить, что средства, стимулирующие эритропоэз, могут стимулировать рост злокачественного образования любого типа.

В клинических исследованиях при лечении анемии у онкологических больных эпоэтином бета статистически достоверного ухудшения показателя выживаемости и прогрессирования опухоли не зарегистрировано.

У пациентов с хроническим заболеванием почек или с злокачественными опухолями, получающих химиотерапию, могут возникать эпизоды повышения АД и ухудшение течения уже имеющейся артериальной гипертензии, особенно при резком повышении Hb. Повышение АД может быть устранено медикаментозно, при отсутствии эффекта необходим временный перерыв в лечении Рекормоном^®. Рекомендуется регулярно контролировать АД (особенно в начале терапии), в т.ч. между сеансами диализа у пациентов с анемией почечного генеза. У отдельных пациентов с хроническим заболеванием почек может возникать гипертонический криз с явлениями энцефалопатии даже при нормальном или низком АД. Необходима немедленная консультация терапевта и особенно при возникновении внезапных острых мигренеподобных головных болей.

В ходе лечения Рекормоном^® рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови. При возникновении гиперкалиемии необходимо временно отменить Рекормон^® до нормализации концентрации калия.

Пациентам с хроническим заболеванием почек требуется увеличение дозы гепарина во время сеанса гемодиализа вследствие повышения Hb. Возможна окклюзия диализной системы при неадекватной гепаринизации. Рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (например прием ацетилсалициловой кислоты).

Возможно умеренное дозозависимое увеличение количества тромбоцитов в пределах нормы, особенно после в/в назначения Рекормона^®, с последующим самостоятельным возвращением к нормальным значениям при продолжении терапии. В первые 8 нед терапии необходим еженедельный подсчет форменных элементов и, особенно, тромбоцитов.

Если Рекормон^® назначают перед забором аутологичной донорской крови, следует придерживаться рекомендаций по процедуре донорства:

- кровь можно брать только у пациентов с величиной гематокрита ≥33% (или гемоглобином не менее 110 г/л (6,83 ммоль/л);

- особую осторожность следует соблюдать у больных с массой тела менее 50 кг;

- объем крови, забираемый одномоментно, не должен превышать 12% от расчетного объема крови пациента.

Возможно увеличение количества тромбоцитов в пределах нормы у пациентов, получающих Рекормон^® перед забором аутологичной донорской крови, поэтому следует контролировать число тромбоцитов еженедельно. Лечение Рекормоном^® прерывают при повышении тромбоцитов более чем на 150·10⁹ /л или при тромбоцитозе.

Лечение Рекормоном^® показано только тем пациентам, которым наиболее важно избегать гомологичной гемотрансфузии, принимая во внимание соотношение риск-польза при гомологичной трансфузии.

Возможно незначительное повышение числа тромбоцитов при профилактике анемии у недоношенных новорожденных (вплоть до 12–14 дня), поэтому рекомендован регулярный контроль тромбоцитов.

Решение о применении Рекормона^® у больных с нефросклерозом, не получающих диализ, необходимо принимать индивидуально, т.к. нельзя полностью исключить возможность более быстрого ухудшения функции почек.

В большинстве случаев одновременно с повышением гемоглобина снижается концентрация ферритина в сыворотке. Поэтому всем больным с анемией почечного генеза и с концентрацией ферритина сыворотки менее 100 мкг/л или насыщением трансферрина менее 20% рекомендуется пероральный прием препаратов железа (Fe²⁺) в дозе 200–300 мг/сут.

Больным с онкологическими и гематологическими заболеваниями терапию препаратами железа проводят по тем же принципам, при этом пациентам с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническим лимфоцитарным лейкозом с насыщением трансферрина менее 25% можно вводить 100 мг Fe³⁺ в неделю в/в. Недоношенным детям пероральная терапия препаратами железа в дозе 2 мг Fe²⁺ в сутки должна назначаться как можно раньше (самое позднее — на 14-й день жизни). Дозу железа корригируют в зависимости от уровня сывороточного ферритина. Если он стойко сохраняется на уровне ниже 100 мкг/мл или есть другие признаки дефицита железа, дозу препаратов железа следует увеличить до 5–10 мг/сут и проводить терапию до купирования признаков недостаточности железа.

Больным с умеренной анемией перед плановым крупным оперативным вмешательством препарат назначают с учетом преимущества применения эпоэтина бета и повышением риска тромбоэмболических осложнений.

У больных, готовящихся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии, поскольку у них есть указания на временный дефицит железа, пероральную терапию препаратами железа (Fe²⁺) в дозе 300 мг/сут следует начинать одновременно с терапией Рекормоном^® и продолжать до нормализации показателей ферритина. Если несмотря на пероральную заместительную терапию железом, развиваются признаки недостаточности железа (уровень ферритина ≤20 мкг/л или насыщения трансферрина менее 20%), необходимо рассмотреть вопрос о дополнительном в/в введении препаратов железа.

Раствор Рекормона^® в картридже содержит в качестве консерванта бензиловый спирт, способный вызывать у новорожденных неврологические и другие осложнения, которые иногда могут носить фатальный характер.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работу с механизмами не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, Рекормон^® не обладает таким действием.

Хранить в недоступном для детей месте.